【研究】GnRH analogs: agonist與Antagonist在婦產科疾病的應用

月經週期的荷爾蒙變化相當複雜，但是在過去三十年來，藉由對成年女性神經內分泌控制系統的逐步了解，已經使得人類可以藉由藥物來控制月經週期。甚至卵泡的生長發育也可經由藥物來達到控制的目的。也因此使得不孕症的治療獲得突破性的進展。

事實上，在半世紀以前（1952年），Harris等人就提出腦下垂體調節卵巢荷爾蒙的製造。而下視丘則藉由性腺刺激素釋放激素（Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH）來調節腦下垂體的功能。GnRH是由10個氨基酸所組成的polypeptide。雖然Harris等人在1947年就提出GnRH存在的假說，但直到1971年GnRH才被分離出來。GnRH是由位在下視丘弓狀核（nucleus arcuatus）內的神經細胞所分泌，直接釋入下視丘腦下垂體門脈循環（hypothalamus-pituitary portal vein system）來控腦下垂體分泌性腺刺激素（Gonadotropin: FSH、LH）。由於GnRH的釋放是波動型，所以腦下垂體內的性腺刺激素細胞釋出濾泡刺激素（FSH）及黃體激素（LH）也是呈現波動型。FSH及LH則作用在卵巢，控制著卵泡的成熟與性腺荷爾蒙的製造。

GnRH的半生期（half-life）極短，約2-5分鐘。因為GnRH的第六個氨基酸極易與分解脢（peptidase）結合而造成分解。這樣的安排其實是造物者的巧思。這些接受體位在腦下垂體的性腺刺激素細胞（Gonadotropic cell）的細胞膜上。一旦GnRH與這些細胞膜的受體結合後， 就會使Gonadotropic cell同時分泌出FSH及LH。假如GnRH在與其接受體（GnRH receptor）結合後就不再分開，將會造成接受體被佔滿。如此一來將導致下一波GnRH無接受體可結合。此效應會使血中FSH、LH濃度下降，造成性荷爾蒙無法合成，卵泡無法成熟，個體也將失去生殖功能。

而LH及FSH釋出的比例則隨月經週期而不同。GnRH receptor的數目也隨個體生理狀況而改變。例如，隨著年齡的增加，GnRH receptor的數目會減少。泌乳中GnRH receptor也會減少。而卵巢切除則使得GnRH receptor增加。


GnRH agonists

在GnRH的氨基酸結構次序解密後，科學家們對GnRH的結構加以動了手腳，使得GnRH agonists的效價更強，半生期也更長。通常改變的位置在第六及第十個氨基酸。這些agonists與GnRH receptor的親和力（affinity）比生理性的GnRH強了約100-200倍，而且更不易被分解。

所以，使用這些agonist會使個體在十二小時內出現FSH及LH分泌急速增加（flare-up）的現象。FSH可上升到大約是基準量的五倍，而LH則約有十倍的上升。同時也造成血中E2濃度上升約四倍。然而，也由於這些agonist- receptor complex不易被分解，使得剩餘GnRH 可用的receptor數目減少，所以反而使得FSH及LH無法持續分泌，而終至血中濃度下降（Down regulation），正所謂「持盈保泰，物極必反」。如果持續地投予GnRH agonist，大約14-21天後，腦下垂體的性腺刺激素細胞（Gondotropic cell）將對GnRH的刺激完全不反應。結果導致卵泡完全無法生長，性腺荷爾蒙也降到類似去勢（castrate）的水準。換言之，進入了類似停經狀態。而若停止GnRH agonists的投予，則約兩週後FSH及LH可開始分泌，卵巢功能在六週左右恢復。

利用以上所描述的GnRH agonists的特性及對個體所造成的反應，恰好可在臨床上達到治療效果。簡單講，只要這個疾病與性腺荷爾蒙有關，就可以用GnRH agonists來治療。例如性早熟、子宮肌瘤、子宮內膜異位等。有些惡性疾病，例如前列腺癌或性腺荷爾蒙受體呈陽性反應的乳癌等也可以應用GnRH agonist 來抑制。另一個被廣泛使用的情況則是用來控制排卵，以人工的方法達到生殖的目的。

然而，長期使用GnRH agonists將使個體因長期處在停經狀態而出現更年期症狀。包括熱潮紅、頭痛、頭暈、甚至骨質流失等副作用。因此，臨床使用需要仔細評估實質效益。例如，就子宮肌瘤而言，若病患必需保留子宮，則可以考慮在手術前施以短期的GnRH agonists治療。尤其對那些較大的肌瘤，它可以縮短手術時間，減少手術出血量及縮小子宮的切口。對於子宮內膜異位症的病患，尤其是重度子宮內膜異位症的病患，考慮在手術前先以GnRH agonists治療，也有如同上述的效果。對手術後的生育能力保留也有正面的幫助。至於，手術後是否仍需繼續做追加治療，則仍有爭議。但若不考慮生殖功能，純粹就解除因子宮內膜異位所造成的痛經，則效果是值得肯定的。


GnRH antagonists

GnRH antagonists的作用模式與agonists完全相反。Antagonist不會有flare-up及之後的down-regulation。它直接與GnRH競爭位在gonadotropic cell membrance上的receptor。一旦antagonist佔據了接受體，大約在8小時內，血中FSH及LH分泌濃度就明顯下降。而且這種競爭性地抑制FSH、LH分泌作用程度可隨antagonist所使用的劑量而改變。這個特性使得在誘發排卵過程（Controlled ovarian hyperstimulation）更方便而且有效地抑制premature LH surge的出現。

在自然的月經週期，LH surge的 出現代表卵泡即將排卵。然而在人工生殖、誘發排卵過程，若在卵泡尚未成熟LH濃度就上升，則注定了失敗的命運。因此，抑制premature LH surge是一個很重要的成功關鍵。目前，最廣泛運用的方式是利用GnRH agonist 可抑制FSH、LH分泌的特性來抑制LH surge的出現。可分成長療程及短療程（long and short protocol）兩種治療方式。目前長療程較被為廣泛運用。所謂長療程就是在前一個月經週期的第21天左右（黃體中期）開始每天投予GnRH agonist。等月經來後維持GnRH agonist之投予，同時注射高量的FSH及HMG來促進卵泡成熟。如此約10-12天，卵泡成熟時注射hCG。32-36小時後取卵作體外受精。因此，一個長療程下來，病人是人力、財力皆折損。GnRH antagonist的使用，最大的好處就是療程短。因為GnRH antagonist可在幾小時內就發揮作用，有效而迅速地降低LH的 血中濃度。所以，可以在週期的第5-6天才開始投予，可同樣有效而且安全地抑制premature LH的出現。而且也具有對等的懷孕成功率（Albano etcal,1996,1997）。事實上，GnRH antagonist與GnRH agonist大約在同時期發展。但由於早期的GnRH antagonist製劑造成嚴重的皮膚過敏反應，使其臨床應用落後了GnRH agonist 20年。直到最近第三代的GnRH antagonist出現已 有明日之星的架勢。

GnRH antagonist與子宮肌瘤

目前為止大部分的GnRH antagonist都是應用在人工生殖技術。是否它對子宮肌瘤或其他依賴性腺荷爾蒙的疾病（如子宮內膜異位）也有同樣效果則仍缺乏足夠之資料。有些報告認為在每天投予GnRH antagonist 三個月後，子宮肌瘤體積可減少50﹪。這與GnRH agonist並無太大差異。但可確定的是GnRH antagonist不會有flare-up的作用。這對這些依賴性腺荷爾蒙生長的疾病是絕對有利的。

結論

目前GnRH agonist可以有效地達到臨床治療的目的。但卻無法避免flare-up effect和長期使用的熱潮紅，骨質疏鬆等停經症狀。而GnRH antagonist則可在數小時內就有效地降低FSH、LH及E2的血中濃度。同時，其競爭抑制接受體的特色，使得我們相信，使用適當的劑量或劑型，或許可以達到療效而不會出現停經的副作用。

引用位置 http://www1.cgmh.org.tw/intr/intr2/c4710/contents/m/23-13.htm